Sudden Death im Chromosom 15q11.2-q13.1 Duplikationssyndrom

Ärztliche Beratung

Bitte beachten Sie, dass bei Kindern und Erwachsenen mit Chromosom 15q11.2-13.1 Duplikationssyndrom (dup15q) ein erhöhtes Risiko für plötzlichen, unerwarteten Tod besteht. Wir veröffentlichen diese Empfehlung damit Ärzte auf potentiell relevante Symptome aufmerksam gemacht werden und ihre Patienten nach bestem klinischem Urteilsvermögen mit diesen Informationen beraten können.

Beschreibung des Sudden Death Clusters

Im April 2006 erfuhr die Dup15q Alliance von einer Anzahl plötzlicher, unerwarteter Todesfälle von jungen Menschen mit Chromosom 15q11.2-13.1 Duplikationssyndrom. Diese jungen Menschen (von Kinder bis zum jungen Erwachsenenalter) wurden von ihren Eltern, Therapeuten und Ärzten als lebhaft, energisch und von der kognitiven Behinderung, Autismus und ADHS, die mit Chromosom 15q11.2-13.1 Duplikationssyndrom häufig sind, beschrieben. Viele dieser Patienten hatten eine Epilepsie, die bei einigen gut und anderen jedoch schlecht kontrolliert war.

Im selben Zeitraum verstarben mehrere junge Menschen mit Duplikationen des Chromosoms 15q11.2-q13.3 die aufgrund ihres neurologischen Status medizinisch fragil waren.

Alle ansonsten gesunden der medizinisch fragilen Kinder starben während der Nacht im Bett, vermutlich im Schlaf. Eltern berichteten während der Nacht nichts alarmierendes bemerkt zu haben, einschließlich der offensichtlichen Beweise für Krampfanfälle.

Die durchgeführte Autopsien waren normal bis unauffällig, einschließlich dem Herz und der Lunge. Es konnte keine mikroskopische Todesursache festgestellt werden.

Mögliche Ursachen

Plötzlicher ungeklärter Tod bei Epilepsie (SUDEP)

Die Ursache von SUDEP1 ist immer noch unbekannt. Es wird jedoch angenommen, dass sie entweder auf einen Atem- oder Herzstillstand zurückzuführen ist, gewöhnlich nach einem oder mehreren Anfällen.

Möglicher primärer Atemstillstand

Angesichts der Tatsache, dass die meisten dieser Ereignisse nachts passierten, ist die Möglichkeit einer Schlafapnoe2 erhöht. Ein Team des Boston Children’s Hospital berichtete über Schlafstörungen bei zwei Patienten mit dup15q-Syndrom. Jeder ihrer untersuchten Patienten hatte generalisierte tonische Anfälle; eine hatte zentrale Apnoen mit signifikanter Hypoxie assoziiert, die bei klinischen und subklinischen elektrographischen Anfällen auftraten. Der andere Patient hatte unabhängige zentrale Apnoen auch mit Sauerstoffentsättigung aber ohne zeitlich bedingte EEG-Veränderungen. Aus diesem Grund haben viele Patienten kürzlich Schlafstudien mit Polysomnographie durchgeführt. Bislang wurde die Dup15q Alliance in den meisten Fällen nicht über größere Anomalien informiert. Es gibt jedoch einen Plan für eine systematische Datensammlung die zu weiterem Wissen beitragen kann.

Mögliches primäres kardiales Ereignis

Es gibt keine dokumentierten angeborenen Herzprobleme im Chromosom 15q11.2-13.1 Duplikationssyndrom und es gab viele normale EKGs und 24 Stunden EKG-Überwachungen aber nur wenige von Individuen die später plötzlich verstarben. Ein abnormaler Herzrhythmus, Myokardinfarkt3 oder Kardiomyopathie4 können jedoch nicht ausgeschlossen werden. Einer der plötzlichen Todesfälle in der medizinisch fragilen Kohorte könnte auf einen plötzlichen Herzstillstand zurückzuführen sein der möglicherweise vagal5 vermittelt wurde.

Anfallbedingter Tod

Personen mit dup15q haben eine hohe Rate an Anfällen (~ 60%) und einige dieser Epilepsien können sehr schwerwiegend sein. Angesichts der Tatsache, dass die meisten dieser ansonsten gesunden Personen (und wahrscheinlich alle medizinisch fragilen) Anfälle hatten, spielen sie wahrscheinlich eine Rolle. Das Ausmaß dieser Rolle ist jedoch noch nicht ausreichend erforscht. Ein längerer Anfall könnte die Herz- und Atemfunktion beeinträchtigen und kann per definitionem keine Ursache für SUDEP sein (da Status epilepticus eine separate Todesursache ist).

Ärzte sollten sich bewusst sein, dass mitochondriale Dysfunktion zu Atem- oder Herzstillstand beitragen kann. Im Jahr 2003 veröffentlichte Pauline Filipek, MD, eine Fallstudie über mitochondriale Dysfunktion bei autistischen Patienten mit 15q Doppelungen (Annals of Neurology, 53 (6), 801-804).

Management

Es gibt nicht genügend Beweise um irgendeine medikamentöse Behandlung definitiv mit irgendeinem der Todesfälle zu verbinden. Einige der Patienten nahmen Medikamente ein, die Agonisten am GABA-A-Rezeptor sind, wie Benzodiazepine, Phenobarbital oder Alkoholderivate. Es ist jedoch unsicher, ob es einen ursächlichen Zusammenhang zwischen diesen Medikamenten und dem höheren Risiko eines plötzlichen Tod gibt. Ärzte sollten bei der Verschreibung dieser Art von Medikamenten Vorsicht walten lassen, da sie sedierend wirken und eine Unterdrückung der Atemwege verursachen können.

Angesichts der Tatsache, dass die GABA-Rezeptoren bei Individuen mit dup15q-Syndrom verdoppelt wurden, sind die oben aufgeführten Medikamente möglicherweise nicht für eine langfristige Anfallskontrolle wirksam. Medikamente, wie Benzodiazepine, können jedoch immer noch als Notfallmedikation zur akuten Beendigung von Anfällen von Nutzen sein. Ärzte sollten jeden Fall einzeln bewerten um den Behandlungsverlauf zu bestimmen.

Bewertung

Das DuP15q Alliance Professional Advisory Board hat derzeit keine spezifischen zusätzlichen Empfehlungen aber Ärzte sollten sich die medizinische Vorgeschichte jedes Kindes (insbesondere potentielle respiratorische, kardiale oder metabolische rote Flags, Anfallshistorie und allgemeine Reaktion auf Krankheit) genau ansehen. Die folgenden zusätzlichen Untersuchungen können in Erwägung gezogen werden wenn Anzeichen oder Symptome unter anderem Folgendes rechtfertigen:
Kardiomyopathie und Links- oder Rechtsherzhypertrophie, Infarkte oder Wandbewegungsstörungen oder andere Herzfehler.
Das signalgemittelte Elektrokardiogramm ist empfindlicher als ein Routine-EKG und ist ein hilfreiches nicht-invasives Screening-Instrument für ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod. Ein 24-Stunden-Herzrhythmus-Monitor (“Holter”) kann dabei helfen Herzrhythmusstörungen zu erkennen, da es oft schwierig ist eine vollständige Studie zu erhalten. Es muss betont werden, dass solche Anomalien in dieser Population noch nicht identifiziert wurden. Eine Nachtschlafstudie mit Überwachung der Atmung, Pulsoximetrie und EKG (wie im Rahmen einer Schlafstudie oder Polysomnografie durchgeführt) kann in Betracht gezogen werden, idealerweise in Kombination mit einer Übernacht-EEG-Aufzeichnung.

Forschungsressourcen

Forschungen im deutschsprachingen Raum sind uns nicht bekannt. Daher hier ein ausführliches Zitat von der Dup15 Alliance: Research is underway to investigate sudden death in chromosome 15q11.2-13.1 duplication syndrome. Several of the families made a brain tissue donation at the time of their child’s death. The Autism Tissue Program (ATP) is coordinating the neuropathological exams. Families are encouraged to consider requesting an autopsy and make a tissue donation at the time of their child’s death, whether it is sudden and unexpected or at the end of a more normal life span. Autopsy reports and brain tissue are critical resources for ongoing research efforts. Advance planning for tissue donation and autopsy are strongly encouraged. The Autism Tissue Program is the resource for families wishing to make tissue donations. Families can pre-register with the ATP on their website: www.brainbank.org.
The North American SUDEP Registry (www.sudep-registry.org) collaborates with Dup15q Alliance and ATP in collecting clinical data (e.g. video EEG, MRI, interview of caregivers) on patients with dup15q syndrome and sudden death.

Dup15q Alliance is collecting information from families who pursue additional cardiac, metabolic or sleep studies. Families are encouraged to contact Vanessa Vogel-Farley, Dup15q Alliance Executive Director with their results (normal or abnormal). Physicians can assist in our research efforts by forwarding de-identified patient information to Kadi. It will be forwarded to the Dup15q Alliance Professional Advisory Board.

Vanessa Vogel-Farley
Dup15q Alliance Executive Director
PO Box 1669
Highland Park, IL (USA) 
855-dup-15qa (855-387-1572) 
Vanessa.VogelFarley@dup15q.org

Letzte Gedanken

Weitere Informationen zu diesem Syndrom finden Sie auf der Webseite der Dup15q Alliance unter www.dup15q.org. Dort finden Sie weitere Informationen zu plötzlichen ungeklärten Todesfällen bei diesem Syndrom. Die Dup15q Alliance unterstützt Familien die Kinder mit Doppelungen von Chromosom 15q11.2-13.1 aufziehen. Wenn Sie eine Familie kennen die sich Gedanken über den plötzlichen Tod oder andere Aspekte der Erziehung eines betroffenen Kindes macht, möchten Sie sie vielleicht an die Dup15q Alliance verweisen um zusätzliche Unterstützung zu erhalten.

Quellen - Kurzerläuterung   [ + ]

1. SUDEP sudden unexpected death in epilepsy – Artikel bei Wikipedia
2. Schlafapnoe-Syndrom – Artikel bei Wikipedia
3. Myokardinfarkt – Artikel auf Wikipedia
4. Kardiomyopathie – Artikel auf Wikipedia
5. Nervus vagus – Artikel auf Wikipedia